Como en el resto del estado y el país, en Comitán el siglo XIX estuvo signado por los enfrentamientos de liberales y conservadores. A mediados de siglo, dos acontecimientos son dignos de resaltarse por la influencia que han ejercido en la historia regional: el inicio de la devoción popular por San Caralampio y la expulsión de los dominicos como consecuencia de las Leyes de Reforma. El proceso reformista mexicano iniciado con el Plan de Ayutla y la aparición en la escena de Ángel Albino Corzo como gobernador en 1855, motivaron en la zona de los lagos de Montebello la insurrección de Juan Ortega, antiguo aduanero de Zapaluta. Su movimiento, sin ideología inicial, fue seguido por varias familias comitecas que se beneficiaban del contrabando. La rebelión de Ortega tuvo la ayuda el gobierno de Guatemala, con armas y mercenarios, y la complicidad del separatista José María Chacón en el Soconusco, región adonde arribaba el armamento y se refugió el propio Ortega en 1856.

En 1859, al inicio de la crisis nacional que condujo a la guerra de Reforma, José Pantaleón Domínguez, a la sazón comandante de Comitán, tuvo que enfrentar los ataques y saqueos de Ortega, ya declarado antirreformista. Derrotado en 1860 por Domínguez, Ortega huyó, pero reapareció en abril de 1863 con el Plan de Yalmutz por el que se adhería al imperio de Maximiliano, sostenido por los invasores franceses. Ortega atacó San Cristóbal en mayo de 1863, con la complicidad del cura Víctor Chanona, y Comitán en mayo del mismo año. En esa ocasión la ciudad fue defendida por los hermanos Matías y Francisco Castellanos y Cleofás Domínguez, padre de don Belisario y hermano de José Pantaleón. Ortega consiguió la rendición de San Cristóbal y estableció un gobierno espurio, derrotado a fines del año 1863. El año siguiente es el del ascenso a la gubernatura de José Pantaleón Domínguez quien tuvo, en esa calidad, que enfrentar la rebelión tzotzil de 1869­1870, conocida como Guerra de Castas, novelada en el siglo xx por Rosario Castellanos en "oficio de tinieblas”. Como jefe político de Comitán fungía, a la par del gobierno de Domínguez, don Eleuterio Aguilar.

Por aquella época, la región de Los Llanos aparece en los informes oficiales dentro de los «ramos de riqueza pública» como de «crianza de ganado vacuno, ovino y caballar, elaboración de petates, colchas y aguardiente» (Manuel Trens, Historia de Chiapas, 1957). En efecto, es durante la segunda mitad del siglo XIX cuando las haciendas comitecas llegaron al apogeo de su esplendor, en gran parte debido a las Leyes de Reforma que habían afectado a los terrenos de la iglesia y de las comunidades indias. El mundo de las haciendas estaba conformado por una estructura social vertical encabezada por el patrón, seguido de sus hombres de confianza, los administradores y mayordomos. Al final de la escala estaban los «baldíos», eternamente «endeudados y temerosos siempre del castigo», a decir de Dolores Albores, y dominados por la miseria, la ignorancia y las supersticiones.

Como región fronteriza, fue especialmente importante para Comitán la firma definitiva de tratados limítrofes entre México y Guatemala en 1882. No es casual en esa situación la construcción de la iglesia de Guadalupe en los primeros años del siglo XX, como símbolo de identidad mexicano que iría desplazando poco a poco a veneraciones más antiguas de origen guatemalteco.

En tiempos del Porfiriato, comenzó en Chiapas en 1891, la época denominada «rabasismo» iniciada por el propio gobernador, Emilio Rabasa. Él trasladó la capital de San Cristóbal de las Casas a Tuxtla Gutiérrez en 1892; esto alejó el centro de poder estatal de Comitán, pero no fue mal visto por los comitecos, que habían mantenido cierta rivalidad con la antigua Ciudad Real por el predominio de Los Altos